Gliserol dan asam lemak diperoleh dari hasil pemecahan trigliserid melalui proses lipolisis. Gliserol (suatu ikatan 3-karbon seperti piruvat akan tetapi dengan susunan H dan OH pada karbon yang berbeda) memasuki jalur metabolisme di antara glukosa dan piruvat dan dapat diubah menjadi glukosa atau piruvat. Piruvat kemudian diubah menjadi asetil KoA untuk kemudian memasuki siklus TCA.
Sebagian besar lemak alami terdiri atas karbon dalam jumlah genap, biasanya 16 atau 18 karbon. Asam lemak mla-mula akan dipecah melalui proses oksidasi ke dalam unit-unit yang terdiri atas 2-karbon. Tiap pecahan 2-karbon ini akan mengikat satu molekul KoA untuk membentuk asetil KoA. Proses perubahan asam lemak bebas menjadi banyak molekul asetil KoA dinamakan beta-oksidasi.
Setiap molekul asetil KoA akan memasuki siklus TCA seperti halnya yang dilakukan glukosa. Setiap kali unit dua karbon pecah dari molekul asam lemak, akan dilepas sedikit energi. Bila unit 2-karbon ini kemudian memasuki siklus TCA dalam bentuk asetil KoA akan dihasilkan energi sebanyak kurang lebih 3 kali lipat.
Energi dalam hal ini diikat dalam bentuk NADH dan FADH2. Bila asam lemak mempunyai ataom karbon dalam jumlah ganjil, maka di samping asetil KoA akan dibentuk ikatan KoA dengan ikatan 3-karbon, yaitu propionil KoA. Propionil KoA ini seperti halnya asetil KoA akan memasuki siklus TCA. Bila sel tidak membutuhkan energi, asetil KoA yang berasal dari oksidasi asam lemak akan membentuk lemak, seperti halnya asetil KoA yang dibentuk dari kelebihan karbohidrat.
Sel tubuh dapat membuat glukosa dari piruvat dan ikatan 3-karbon lain, tetapi glukosa tidak dapat dibuat dari pecahan 2-karbon yang dihasilkan oleh asam lemak. Dengan demikian, asam lemak tidak dapat digunakan untuk membentuk glukosa. Ini berarti bahwa lemak tidak dapat digunakan sebagai sumber energi untuk organ-organ tubuh yang memerlukan glukosa sebagai bahan bakar (seperti otak dan sistem saraf). Pembetukan glukosa dari gliserol tidak berarti karena gliserol hanya merupakan 5% dari lemak.
Pembakaran lemak membutuhkan karbohidrat
Di samping peranannya dalam menghasilkan energi, siklus TCA menghasilkan ikatan-ikatan yang diperlukan dalam biosintesis, misalnya untuk pembentukan hemoglobin. Oleh sebab itu, sejumlah kecil oksaloasetat yang digunakan kembali dalam siklus TCA harus secara terus-menerus diganti karena ikatan-ikatan yang diperlukan dalam biosintesis tersebut dapat mencegah terjadinya siklus lengkap untuk pembentukan kembali oksaloasetat.
Sumber oksaloasetat ini adalah piruvat yang berasal dari glukosa. Dengan demikian, agar konsentrasi oksaloasetat dapat dipertahankan dalam siklus TCA dibutuhkan karbohidrat. Dikatakan juga bahwa perubahan asam lemak menjadi asetil KoA (pembakaran lemak) terjadi dalam api karbohidrat.
Ketogenesis; Pembentukan keton
Bahan-bahan keton merupakan produk pemecahan tidak lengkap lemak. Dalam keadaan normal bahan-bahan keton ini terdapat dalam jumlah kecil yang kemudian segera dimetabolisme dalam menghasilkan energi. Produksi dalam jumlah besar terjadi bila asam lemak di dalam aliran darah terdapat dalam jumlah besar, sehingga sel-sel tidak mampu memetabolisme asetil KoA yang terbentuk.
Kebanyakan asam lemak terjadi bila produksi insulin oleh pankreas kurang atau bila konsumsi karbohidrat kurang. Dari dua molekul asetil KoA, sel-sel hati akan membentuk ikatan asetoasetil KoA yang mempunyai 4-karbon. Ikatan ini akan diubah menjadi bahan keton asetoasetat dan masuk ke dalam aliran darah.
Sebelum meninggalkan hati, asam asetoasetat dapat bereaksi dengan NADH dan membentuk bahan keton lain, yaitu asam beta-hidroksibutirat. Di samping itu asetoasetat dapat kehilangan satu molekul karbondioksida dan membentuk bahan keton aseton.
Asam asetoasetat dan asam beta-hidroksibutirat kemudian dapat diubah kembali menjadi asetil KoA. Sebagian besar aseton dikeluarkan dari tubuh melalui paru-paru yang menyebabkan bau khas pada pernapasan. Hal ini dinamakan ketosis.
Ketosis pada puasa’
Pada puasa, sel-sel hati menggunakan banyak oksaloasetat untuk memproduksi glukosa guna keperluan otak, sistem saraf, dan sel darah merah. Akibatnya, jumlah oksaloasetat dalam siklus TCA tidak mencukupi untuk bereaksi dengan asetil KoA. Asetil KoA yang berlebihan kemudian akan dipecah menjadi bahan-bahan keton. Hal ini terjadi pada kelaparan atau bila makanan rendah dalam karbohidrat.
Ketosis pada diabetes mellitus
Pada penyakit diabetes mellitus produksi insulin tidak cukup untuk keperluan metabolisme lemak di dalam sel-sel lemak. Akibatnya, asam lemak dalam jumlah besar keluar dari sel-sel lemak dan membanjiri aliran darah untuk masuk ke sel-sel hati. Penumpukan asetil KoA yang terjadi menyebabkan produksi bahan-bahan keton secara berlebihan.
Bila bahan-bahan keton di dalam aliran darah melebihi ambang batas, bahan-bahan tersebut akan dikeluarkan melalui urin. Keadaan ini dinamakan ketosis. Bersama bahan-bahan keton akan dikeluarkan ion-ion natrium dan kalium secara berlebihan sehingga menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit di dalam tubuh.
Lipogenesis: Pembentukan asam lemak
Lipogenesis adalah pembentukan lemak (lipida). Glukosa atau protein yang tidak segera digunakan tubuh sebagian besar akan disimpan sebagai trigliserida. Sebagian kecil glukosa disimpan sebagai glikogen (kurang lebih 350 gram) dan sebagian kecil protein disimpan di dalam pooll cadangan asam amino. Lipogenesis membutuhkan ATP serta vitamin-vitamin biotin, niasisn, dan asam pantotenat.
Lipogenesis terutama terjadi di dalam hati. Atom-atom karbon yang berasal dari glukosa dan asam-asam amino akan diubah menjadi asetil KoA. Melalui beberapa tahap reaksi bagian asetat dari asetil KoA akan membentuk asam-asam lemak jenuh berupa asam palmitat (C16), asam stearat (C18) atau asam arakidonat (C20). Asam lemak ini akan melakukan esterifikasi dengan gliserol (diproduksi dalam glikolisis) dan menghasilkan trigliserida. Trigliserida ini akan dikeluarkan ke dalam aliran darah sebagai very low density lipoprotein (VLDL) yang digunakan untuk menghasilkan energi atau disimpan dalam sel-sel adipos.