Orexin, juga dikenal sebagai hypocretin, adalah neuropeptida yang mengatur gairah, terjaga, dan nafsu makan. Bentuk paling umum dari narkolepsi, di mana penderita mengalami kehilangan otot yang singkat (cataplexy), disebabkan oleh kurangnya orexin di otak karena penghancuran sel-sel yang menghasilkannya.
Hanya ada 10.000–20.000 neuron penghasil orexin di otak manusia, yang terletak di daerah perosta dan hipotalamus lateral. Mereka memproyeksikan secara luas di seluruh sistem saraf pusat, mengatur bangun, makan, dan perilaku lainnya. Ada dua jenis peptida orexin dan dua jenis reseptor orexin.
Orexin ditemukan pada tahun 1998 hampir bersamaan oleh dua kelompok independen peneliti yang bekerja di otak tikus. Satu kelompok menamakannya orexin, dari orexis, yang berarti “nafsu makan” dalam bahasa Yunani; kelompok lain menamakannya hypocretin, karena diproduksi di hipotalamus dan memiliki kemiripan yang lemah dengan secretin, peptida lain. Penggunaan kedua istilah ini sekarang merupakan kebutuhan praktis, karena hipokretin digunakan untuk merujuk pada produk genetik dan orexin digunakan untuk merujuk pada produk protein. Ada afinitas tinggi antara sistem orexin di otak tikus dan pada manusia. otak.
Pada tahun 1998, laporan penemuan orexin / hypocretin diterbitkan hampir bersamaan. Luis de Lecea, Thomas Kilduff, dan rekan melaporkan penemuan sistem hypocretin pada saat yang sama dengan Takeshi Sakurai dari laboratorium Masashi Yanagisawa di University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas melaporkan penemuan orexin untuk mencerminkan orexigenic (nafsu makan). merangsang) aktivitas peptida ini. Dalam makalah mereka tahun 1998 yang menjelaskan neuropeptida ini, mereka juga melaporkan penemuan dua reseptor orexin, dijuluki OX1R dan OX2R.
Kedua kelompok juga mengambil pendekatan berbeda terhadap penemuan mereka. Satu tim tertarik untuk menemukan gen baru yang diekspresikan di hipotalamus. Pada tahun 1996, para ilmuwan dari Scripps Research Institute melaporkan penemuan beberapa gen di otak tikus, termasuk yang mereka sebut “klon 35.” Pekerjaan mereka menunjukkan bahwa ekspresi klon 35 terbatas pada hipotalamus lateral. Mereka mengekstrak DNA selektif yang ditemukan di hipotalamus lateral.
Mereka mengkloning DNA ini dan mempelajarinya menggunakan mikroskop elektron. Neurotransmiter yang ditemukan di daerah ini anehnya mirip dengan hormon usus, secretin, anggota keluarga incretin, sehingga mereka menamakan hipokretin untuk berdiri sebagai anggota hipotalamus dari keluarga incretin. Sel-sel ini pertama kali dipikirkan berada dan bekerja hanya di daerah hipotalamus lateral, tetapi taktik imunositokimia mengungkapkan berbagai proyeksi daerah ini benar-benar harus ke bagian lain dari otak. Sebagian besar proyeksi ini mencapai sistem limbik dan struktur yang terkait dengannya (termasuk daerah otak depan amygdala, septum, dan basal).
Di sisi lain, Sakurai dan rekannya mempelajari sistem orexin sebagai reseptor orphan. Untuk tujuan ini, mereka menggunakan jalur sel transgenik yang mengekspresikan reseptor orphan individu dan kemudian memaparkannya ke berbagai ligan potensial. Mereka menemukan bahwa peptida orexin mengaktifkan sel mengekspresikan reseptor orexin dan melanjutkan untuk menemukan ekspresi peptida orexin khusus di hipotalamus. Selain itu, ketika baik peptida orexin diberikan kepada tikus itu dirangsang makan, sehingga menimbulkan nama ‘orexin’
Nomenklatur sistem orexin / hypocretin sekarang mengakui sejarah penemuannya. “Hypocretin” mengacu pada gen atau produk genetik dan “orexin” mengacu pada protein, mencerminkan pendekatan yang berbeda yang menghasilkan penemuannya. Penggunaan kedua istilah juga merupakan kebutuhan praktis karena “HCRT” adalah simbol gen standar dalam database seperti GenBank dan “OX” digunakan untuk merujuk ke farmakologi sistem peptida oleh International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
Isoform
Ada dua jenis orexin: orexin-A dan -B (hypocretin-1 dan -2). Mereka adalah neuropeptida rangsang dengan sekitar 50% identitas urutan, yang dihasilkan oleh pembelahan protein prekursor tunggal. Orexin-A adalah 33 residu asam amino yang panjang dan memiliki dua ikatan disulfida intrachain; orexin-B adalah linier 28 peptida residu asam amino. Meskipun peptida ini diproduksi oleh populasi sel yang sangat kecil di hipotalamus lateral dan posterior, mereka mengirim proyeksi ke seluruh otak. Peptida orexin berikatan dengan dua reseptor orexin G-protein yang digabungkan, OX1 dan OX2, dengan pengikatan orexin-A ke OX1 dan OX2 dengan afinitas yang hampir sama sedangkan orexin-B mengikat terutama ke OX2 dan 5 kali lebih kecil poten di OX1. Orexin adalah peptida yang sangat lestari, ditemukan di semua kelas utama vertebrata.