Mereka adalah hormon endogen yang disintesis dan diekskresikan terutama oleh zona retikuler korteks adrenal sebagai respons terhadap hormon adrenokortikotropik.
Data epidemiologis menunjukkan hubungan terbalik antara kadar serum DHEA, DHEAS dan frekuensi kanker, penyakit kardiovaskular (hanya pada pria), penyakit Alzheimer dan gangguan terkait usia lainnya, fungsi kekebalan, dan perkembangan infeksi HIV.
Studi pada hewan (terutama hewan pengerat) telah menyarankan banyak efek menguntungkan dari DHEA, termasuk peningkatan fungsi kekebalan dan memori, dan pencegahan aterosklerosis, kanker, diabetes, dan obesitas.
Banyak manfaat yang terlihat dalam penelitian pada hewan belum dibuktikan pada manusia.
Kegunaan
Penggunaan Dehydroepiandrosterone (DHEA) yang dibenarkan secara klinis (tetapi kontroversial) termasuk terapi penggantian pada pasien dengan kadar DHEA rendah.
Juga dalam serum sekunder untuk penyakit kronis, kelelahan adrenal atau terapi kortikosteroid, mengobati lupus eritematosus sistemik (SLE), meningkatkan kepadatan tulang pada wanita pascamenopause, memperbaiki gejala depresi berat.
Juga untuk memperbaiki suasana hati yang tertekan dan kelelahan pada pasien dengan infeksi HIV dan meningkatkan tingkat reepitelisasi pada pasien yang menjalani cangkok kulit autologus untuk luka bakar.
Kemungkinan kegunaan lain (dengan beberapa studi klinis pendukung) termasuk meningkatkan respon imun dan rasa sejahtera pada orang tua, menurunkan faktor risiko kardiovaskular tertentu, dan mengobati disfungsi ereksi pria.
Penggunaan DHEA untuk memperlambat atau membalikkan proses penuaan, meningkatkan fungsi kognitif, meningkatkan penurunan berat badan, meningkatkan massa otot, atau memperlambat perkembangan penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer tidak terbukti secara klinis
Farmakologi
Pada wanita, sintesis DHEA dan DHEAS terjadi hampir secara eksklusif di korteks adrenal, sedangkan pada pria testis mensekresi sekitar 5% DHEAS dan 10-25% DHEA.
Jumlah minimal disintesis lagi di otak. Pada dewasa muda, korteks adrenal mensekresi sekitar 4 mg DHEA dan 25 mg DHEAS per hari.
Selama kehamilan, kelenjar adrenal janin mensekresi DHEA dan DHEAS dalam jumlah besar. Saat lahir, produksi menurun ke jumlah yang dapat diabaikan pada kedua jenis kelamin dan tetap demikian sampai usia lima atau tujuh tahun.
Pada permulaan adrenokemia, kelenjar adrenal secara bertahap melanjutkan produksi DHEA dan DHEAS, yang dipercepat selama masa pubertas.
Puncak produksi DHEA dan DHEAS antara usia 20 dan 30 dan kemudian mulai menurun sekitar 2% per tahun, meninggalkan residu 10-20% dari produksi puncak pada dekade kedelapan atau kesembilan kehidupan.
DHEA dan DHEAS dapat diubah oleh sulfohidrolase di jaringan perifer dan adrenal.
Sekitar 64-74% dari DHEAS yang dihasilkan setiap hari diubah menjadi DHEA, tetapi hanya 13% dari DHEA yang dihasilkan dimetabolisme menjadi DHEAS.
Pada manusia, rasio plasma otak untuk DHEA dan DHEAS masing-masing adalah 4-6,5 dan 8,5, menunjukkan peran neuroendokrin untuk hormon ini.
Mereka berfungsi sebagai prekursor untuk sekitar 50% androgen pada pria, 75% dari estrogen aktif pada wanita pramenopause, dan 100% dari estrogen aktif setelah menopause.
Tampaknya ada respons seksual spesifik terhadap terapi penggantian DHEA pada manusia.
Pada wanita pascamenopause (usia 50-65), dosis suprafisiologis DHEA 100 mg per hari memiliki efek androgenik yang dominan, meningkatkan kadar testosteron sekitar 300% di atas tingkat dasar.
Pada pria yang lebih tua (rata-rata ± SD, 58,8 ± 5,1 tahun), 100 mg / hari tidak mempengaruhi kadar testosteron atau dihidrotestosteron, tetapi 17 kadar beta-estradiol dan estron meningkat masing-masing sebesar 37% dan 225% di atas baseline (p <0,0001 untuk keduanya).
Telah dihipotesiskan bahwa peningkatan serum estrogen dapat memberikan mekanisme untuk efek kardiovaskular yang menguntungkan pada pria; namun, studi klinis yang membahas kemungkinan efek kardioprotektif DHEA tidak meyakinkan.
Beberapa mekanisme aksi DHEA dan DHEAS selain perannya sebagai prekursor hormon seks telah diusulkan. Dalam sistem saraf pusat, baik DHEA dan DHEAS tampaknya mempengaruhi reseptor neurotransmitter.
Pada hewan pengerat, DHEAS berikatan dengan kompleks -aminobutyric acid (GABA) / benzodiazepine receptor (GABA-RC) dan bertindak sebagai modulator negatif non-kompetitif dari GABA-RC.
DHEA, di sisi lain, tampaknya memiliki efek agonis GABA pada GABA-RC. DHEA secara selektif meningkatkan respons saraf terhadap N-metil-D-aspartat.
Lebih lanjut, DHEA dan DHEAS tampaknya memiliki efek neurotropik, meningkatkan jumlah neurofilamen positif dan mengatur motilitas dan pertumbuhan proyeksi kortikotalamus dalam kultur sel otak embrio tikus.
Dosis suprafisiologis oral DHEA (100-300 mg / hari) pada manusia telah ditemukan menghambat sintesis tromboksan A 2 dalam trombosit teraktivasi.
Mereka mengurangi inhibitor plasminogen tipe 1 aktivator plasminogen dan antigen aktivator plasminogen jaringan, meningkatkan kadar serum faktor pertumbuhan insulin 1 (IGF-1), dan meningkatkan sintesis siklik guanosin monofosfat dan oksida nitrat (baik secara langsung atau melalui tingkat IGF yang lebih tinggi). -1).
Efek ini menunjukkan bahwa DHEA mungkin bermanfaat dalam meningkatkan peredaran di pembuluh darah mikro dan mengatur beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskular, seperti agregasi trombosit dan iskemia .
Studi klinis di bidang ini telah samar-samar, dengan mayoritas menunjukkan hubungan terbalik antara tingkat DHEA atau DHEAS dan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pria, tetapi tidak pada wanita.
Namun, studi kohort epidemiologi lima tahun yang baru-baru ini diterbitkan tidak menemukan korelasi yang signifikan secara statistik antara kadar serum DHEA atau DHEAS dan perkembangan aterosklerosis pada pria atau wanita.
DHEA dapat memainkan peran positif dalam memodulasi respon imun.
Studi klinis pada orang tua telah menunjukkan bahwa dosis DHEA oral 50 mg / hari meningkatkan kadar IGF-1 (p <0,01) dan menyebabkan aktivasi fungsional sel T (meningkatkan sel CD8 + dan CD56 + [ sel pembunuh alami] dan meningkatkan aktivitas sitotoksik. ).
Tingkat serum interleukin (sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam patogenesis osteoporosis, rheumatoid arthritis , aterosklerosis , penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan neoplasma sel beta) meningkat secara signifikan dengan usia dan berkorelasi terbalik dengan kadar serum DHEA dan DHEAS (p < 0,001).
Selanjutnya, DHEA, DHEAS, dan androstenedion menghambat produksi interleukin-6 oleh sel mononuklear darah perifer dengan cara yang bergantung pada konsentrasi (p <0,001).
Farmakokinetik
Penyerapan oral DHEA sangat baik. Volume distribusi adalah 17,0-38,5 L untuk DHEA dan 8,5-9,3 L untuk DHEAS. DHEA dan DHEAS diubah menjadi beberapa metabolit aktif, termasuk androstenedion, testosteron, estron, estradiol, dan estriol.
Waktu paruh eliminasi DHEA adalah 15-38 menit, sedangkan waktu paruh DHEAS adalah 7-22 jam. Ekskresi ginjal menyumbang 51-73% dari eliminasi DHEAS dan metabolitnya
Studi klinis
Sampai saat ini, studi klinis DHEA pada pasien dengan penyakit tertentu telah menghasilkan hasil yang umumnya tidak meyakinkan. Sebagian besar penelitian adalah open-label atau memiliki sampel yang sangat kecil.
Sebagian besar penelitian yang dibahas di bawah ini adalah uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo di mana dosis oral adalah 300 mg / hari.
Tummala dan Svec menunjukkan bahwa peningkatan bertahap kadar serum DHEA dan DHEAS tampaknya stabil pada dosis oral DHEA 300 mg / hari dan menyimpulkan bahwa dosis yang lebih besar dari ini memiliki sedikit nilai terapeutik tambahan.
Kepadatan Tulang Pascamenopause:
Dalam studi acak, double-blind, terkontrol plasebo oleh Baulieu et al., 280 pria dan wanita sehat berusia 60 hingga 79 tahun menerima DHEA 50 mg / hari melalui mulut selama 12 bulan.
Peningkatan kepadatan mineral tulang (p <0,05) dan penurunan penanda biokimia dari pergantian tulang (p <0,01 untuk serum C-terminal peptide dan p <0,05 untuk serum alkaline phosphatase) diamati pada 12 bulan pada wanita yang lebih tua dari 70 tahun tetapi tidak dalam subkelompok lainnya.
Lupus eritematosus sistemik (LES):
Suplementasi DHEA telah menunjukkan harapan untuk pengobatan SLE.
Dalam uji coba secara acak, double-blind, wanita dengan SLE menerima DHEA 200 mg / hari selama tiga bulan.
Pada kelompok DHEA, skor indeks aktivitas penyakit SLE dan penilaian keseluruhan aktivitas penyakit oleh pasien dan dokter menurun, sementara peningkatan kecil terlihat pada kelompok plasebo.
Namun, signifikansi dicapai hanya untuk komponen indeks skala analog visual (p = 0,022).
Lupus flare-up terjadi lebih jarang pada kelompok perlakuan dibandingkan kelompok plasebo (tiga berbanding delapan eksaserbasi, p = 0,053), dan penurunan yang tidak signifikan dalam kebutuhan prednison diamati pada kelompok perlakuan (dari satu dosis rata-rata ± SD 12,4 ± 3,2 mg menjadi 9,1 ± 2,3 mg, dibandingkan dengan peningkatan 5,3 ± 1,37 mg menjadi 7,3 ± 2,9 mg pada kelompok plasebo).
Titer antibodi serum terhadap DNA untai ganda dan kadar komponen komplemen C3 dan C4 tidak berubah secara signifikan antar kelompok.
Kesejahteraan dan kognisi:
Dalam uji silang acak, terkontrol plasebo, 30 pasien berusia 40-70 tahun menerima 50 mg DHEA secara oral setiap hari.
Dalam dua minggu, dosis ini mengembalikan kadar serum DHEA pada pria dan wanita seperti yang ditemukan pada dewasa muda.
Dengan pengobatan DHEA, 67% pria dan 84% wanita merasakan peningkatan kesejahteraan fisik dan psikologis. Namun, penelitian ini telah dikritik karena penggunaan kuesioner terbuka untuk penilaian diri tentang kesejahteraan.
Saat ini, tidak ada data yang akurat untuk mendukung peningkatan memori atau aspek lain dari fungsi kognitif setelah terapi penggantian DHEA. Tingkat DHEA dan DHEAS endogen yang rendah tampaknya tidak terkait dengan peningkatan risiko demensia.
Depresi:
Kemungkinan hubungan antara depresi dan kadar serum DHEA dan DHEAS menarik; Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan.
Beberapa penulis telah menyarankan bahwa variasi siang hari yang abnormal dalam kadar serum DHEA dan DHEAS, serta rasio kortisol dan DHEA yang abnormal tinggi, dapat menjadi faktor penyebab depresi pada orang dewasa dan depresi dengan gangguan panik atau fobia komorbiditas pada remaja.
Dalam uji coba Wolkowitz acak, double-blind, 22 pasien dengan depresi berat (Hamilton Rating Scale for Depression [HAM-D] dari 16 atau lebih) dan yang bebas pengobatan atau stabil pada rejimen antidepresan menerima DHEA (30 mg / hari untuk minggu 1 dan 2, 60 mg / hari untuk minggu 3 dan 4, dan 90 mg / hari untuk minggu 5 dan 6) atau plasebo.
Pada akhir enam minggu, penurunan rata-rata skor HAM-D adalah 30,5% pada kelompok perlakuan dan 5,3% pada kelompok plasebo (p <0,04).
Lima dari 11 pasien dalam kelompok perlakuan dianggap sebagai responden (setidaknya 50% penurunan skor HAM-D), dibandingkan dengan tidak satu pun dari 11 pasien dalam kelompok plasebo.
Efek pada pasien terinfeksi HIV:
Dalam uji coba label terbuka baru-baru ini yang mengevaluasi efek DHEA pada suasana hati yang tertekan dan kelelahan, 45 pasien HIV-positif (39 laki-laki dan 6 perempuan) menerima DHEA dosis oral 200-500 mg/hari selama delapan minggu.
Dari 32 pasien yang menyelesaikan uji coba, 23 (72%) mengalami perbaikan suasana hati dan 26 (81%) mengalami penurunan kelelahan.
Ada peningkatan yang signifikan dalam massa sel tubuh dan libido, tetapi tidak ada efek pada jumlah CD4 + limfosit atau kadar testosteron pada pria.
Efek positif pada suasana hati, kelelahan, dan massa sel tubuh berlanjut selama empat minggu tambahan dalam fase penelitian double-blind berikutnya.
Christeff dan lain-lain telah mencatat hubungan terbalik antara tingkat serum DHEA dan DHEAS dan gangguan kekebalan pada pasien HIV, menunjukkan peran DHEA dan androgen lainnya dalam fungsi normal sistem kekebalan.
Efek pada variabel fisik:
Sebuah uji silang acak, double-blind, terkontrol plasebo oleh Morales meneliti efek DHEA oral 100 mg / hari pada 16 subjek berusia 50-65 tahun.
Kadar basal serum DHEA, DHEAS, androstenedion, testosteron, dan dihidrotestosteron berada pada kisaran terendah atau terendah untuk dewasa muda.
Pada kedua jenis kelamin, DHEA 100 mg / hari mengembalikan DHEAS serum ke tingkat yang sama atau sedikit di atas batas atas kisaran dewasa muda.
Pada wanita, androstenedion, testosteron, dan dihidrotestosteron meningkat tiga hingga lima kali lipat dari tingkat dasar (p <0,001 untuk setiap hormon), atau tingkat di atas rentang spesifik jenis kelamin untuk dewasa muda, sementara pada pria androstenedion saja meningkat secara signifikan di atas dasar (hal. <0,05).
Dosis
Dosis penggantian fisiologis DHEA oral pada orang sehat berusia di atas 40 tahun berada pada kisaran 20-50 mg/hari untuk pria dan 10-30 mg/hari untuk wanita.
Dosis ini umumnya cukup untuk meningkatkan serum DH-EAS ke tingkat yang ditemukan pada orang dewasa berusia 20-30 tahun dan untuk memberikan manfaat yang dilaporkan dari peningkatan rasa sejahtera pada kedua jenis kelamin, peningkatan kepadatan mineral tulang pada wanita pascamenopause, dan perbaikan disfungsi ereksi pada pria.
Dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan untuk meningkatkan supresi kadar DHEA dan DHEAS akibat penyakit kronis, kelelahan adrenal, dan terapi kortikosteroid.
Dosis pengganti DHEA biasanya diminum sekali sehari di pagi hari.
Dampak buruk
Peningkatan produksi sebum wajah, dermatitis akneiformis, dan hirsutisme ringan telah dilaporkan pada wanita yang memakai DHEA pada dosis fisiologis atau suprafisiologis (25-200 mg / hari).
Hepatitis dilaporkan pada wanita pascamenopause dengan titer antibodi antinuklear tinggi yang sudah ada sebelumnya yang menerima dosis oral tunggal 150 mg DHEA; kausalitas tidak dapat ditentukan.
Dosis suprafisiologis DHEA (100 mg / hari) terbukti meningkatkan kadar androstenedion, testosteron, dan dihidrotestosteron tiga hingga lima kali pada wanita pascamenopause.
Efek jangka panjang dari peningkatan kadar androgen pada wanita tidak diketahui.
Sebuah studi kasus-kontrol bersarang oleh Dorgan menemukan bahwa wanita pascamenopause (tidak menggunakan DHEA atau terapi penggantian hormon) yang kadar DHEAS endogennya berada di kuartil tertinggi memiliki risiko kanker payudara yang jauh lebih tinggi (indeks risiko , 2,8 [95% interval kepercayaan 1,1- 7.4]).
Lebih banyak dari wanita yang kadar DHEAS endogennya berada di kuartil terendah.
Interaksi obat
Penghambat saluran kalsium dan metformin meningkatkan kadar DHEAS endogen, sementara kortikosteroid dan insulin secara signifikan menguranginya.
Dosis suprafisiologis DHEA dapat meningkatkan kadar serum triazolam karena penghambatan metabolisme.
Secara teoritis, inhibitor aromatase, seperti chrysin (5,7-dihydroxyflavone), ekstrak dari tanaman Passiflora coerula, dapat meningkatkan kadar androgen, termasuk DHEA dan DHEAS, baik pada pria maupun wanita.
Kroboth et al.Menerbitkan ulasan yang sangat baik tentang efek penyakit, diet, olahraga, dan obat-obatan pada tingkat DHEA dan DHEAS endogen.
kesimpulan
Data klinis menunjukkan bahwa DHEA mungkin memainkan peran dalam terapi penggantian hormon pada pasien dengan tingkat rendah DHEA dan DHEAS endogen karena penyakit kronis, kelelahan adrenal, terapi kortikosteroid, dan usia lanjut.
Namun, sebagai prekursor steroid yang kuat, DHEA dapat secara signifikan meningkatkan kadar androgen pada wanita dan dapat meningkatkan perkembangan kanker sensitif estrogen dan testosteron.
Suplementasi DHEA tidak boleh dilakukan tanpa pengawasan medis langsung. Efek jangka panjang dari suplementasi DHEA tidak diketahui.