Ini adalah anggota keluarga lipid yang dikenal sebagai eikosanoid.
Dua tromboksan utama adalah tromboksan A2 dan tromboksan B2. Ciri khas tromboksan adalah cincin yang mengandung eter beranggota 6.
Dinamakan karena perannya dalam pembentukan bekuan (trombosis).
Tromboksan A2 (TXA2), produk utama metabolisme asam arakidonat yang bergantung pada COX-1, memediasi aksi biologisnya melalui reseptor TXA2, yang disebut reseptor TP.
Penghambatan ireversibel dari TXA2 turunan COX-1 trombosit dengan aspirin dosis rendah memberikan perlindungan terhadap kejadian trombotik vaskular primer dan sekunder, menggarisbawahi peran sentral TXA2 sebagai agonis trombosit pada penyakit kardiovaskular.
Keterbatasan yang terkait dengan penggunaan aspirin termasuk toksisitas gastrointestinal yang signifikan, komplikasi perdarahan, variabilitas respons antar individu yang potensial, dan kemanjuran yang buruk pada beberapa keadaan penyakit.
Ini, bersama dengan peran luas TXA2 dalam penyakit kardiovaskular di luar trombosit, telah memfokuskan kembali minat pada target obat terkait TXA2 tambahan, khususnya sintase TXA2 dan reseptor TP.
Keunggulan agen ini dibandingkan aspirin dosis rendah, dalam hal kemanjuran klinis, tolerabilitas, dan kelayakan komersial, tetap menjadi pertanyaan terbuka yang menjadi fokus penelitian yang sedang berlangsung.
produksi tromboksan
Tromboksan Sintase, enzim yang ditemukan dalam trombosit, mengubah turunan asam arakidonat, prostaglandin H2, menjadi tromboksan.
Tromboksan A2 (TXA2) adalah anggota keluarga prostanoid dari metabolit asam arakidonat yang dihasilkan oleh aksi berurutan dari tiga enzim: fosfolipase A2, COX-1 atau COX-2 dan TXA2 sintase (TXAS).
TXA2 mengarahkan beberapa proses biologis melalui reseptor permukaan selnya, yang disebut reseptor TP.
Biosintesis TXA2 serta isoprostan, produk non-enzimatik yang berasal dari radikal bebas asam arakidonat yang dapat mengaktifkan reseptor TP in vivo, meningkat pada banyak penyakit kardiovaskular dan inflamasi, seperti ekspresi reseptor itu sendiri.
Penghambatan ireversibel dari COX-1 trombosit turunan TXA2 dengan aspirin dosis rendah saat ini digunakan sebagai terapi antiplatelet untuk pencegahan kejadian trombotik vaskular primer dan sekunder, yang mencerminkan peran sentral TXA2 sebagai agonis trombosit pada penyakit kardiovaskular.
TXA2 juga mempengaruhi vasokonstriksi, ekspresi molekul adhesi endotel, dan migrasi sel, proliferasi, dan hipertrofi, konsisten dengan perannya dalam penyakit kardiovaskular di luar trombosit.
Artikel ini menjelaskan pemahaman saat ini tentang TXA2 dan reseptor TP pada penyakit kardiovaskular dan memeriksa potensi obat baru yang menargetkan jalur ini.
Fitur
Mereka bekerja pada pembentukan bekuan darah dan mengurangi aliran darah ke lokasi gumpalan.
Jika tutup plak yang rentan terkikis atau pecah, seperti pada iskemia miokard, trombosit menempel pada lapisan pembuluh darah yang rusak dan satu sama lain dalam hitungan detik dan membentuk sumbat.
Ini “trombosit lengket” mengeluarkan beberapa bahan kimia, termasuk tromboksan A2 yang merangsang vasokonstriksi dan mengurangi aliran darah ke situs.
Patologi
Asam lemak omega-3 dimetabolisme untuk menghasilkan kadar TxA yang lebih tinggi, 3 yang relatif kurang kuat dibandingkan TxA2 dan PGI3; oleh karena itu, ada pergeseran dari keseimbangan menuju penghambatan vasokonstriksi dan agregasi trombosit.
Vasokonstriksi dan, mungkin, berbagai efek pro-inflamasi yang ditimbulkan oleh TxA pada mikrovaskularisasi jaringan, adalah kemungkinan alasan mengapa TxA bersifat patogen pada berbagai penyakit, seperti cedera iskemia-reperfusi, proses inflamasi hati, hepatotoksisitas akut, dll.
TxB2, produk degradasi stabil TxA2, berperan dalam hepatotoksisitas akut yang diinduksi asetaminofen.
Inhibitor tromboksan
Inhibitor tromboksan secara luas diklasifikasikan sebagai penghambat sintesis tromboksan atau penghambat efek target tromboksan.
Sifat pengencer darah ini membuat aspirin berguna dalam mengurangi kejadian serangan jantung.
Inhibitor tromboksan sintase menghambat enzim akhir (tromboksan sintase) dalam sintesis tromboksan. Ifetroban adalah antagonis reseptor tromboksan yang poten dan selektif.
Naproxen dosis tinggi dapat menginduksi penekanan hampir lengkap dari tromboksan trombosit sepanjang interval pemberian dosis dan tampaknya tidak meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular (CVD).
Sementara rejimen NSAID dosis tinggi (non-steroid-anti-inflamasi) lainnya hanya memiliki efek sementara pada trombosit COX-1 dan telah ditemukan terkait dengan “bahaya vaskular yang kecil tapi pasti.”
Tromboksan A2 telah jelas terlibat dalam berbagai penyakit kardiovaskular, karena efek akut dan kronis dalam mempromosikan agregasi trombosit, vasokonstriksi, dan proliferasi.
Keberhasilan aspirin dosis rendah yang terdokumentasi dalam mencegah aterotrombosis dapat dijelaskan sepenuhnya dengan penghambatan biosintesis TXA2 melalui COX-1 trombosit.
Keterbatasan yang terkait dengan penggunaan aspirin, termasuk toksisitas GI yang signifikan, perdarahan yang tidak diinginkan, potensi variabilitas respons antarindividu, dan kemanjuran yang buruk di beberapa keadaan penyakit, bersama dengan peran luas TXA2 dalam CVD dan peluang mekanis yang ada di luar jalur COX-1 trombosit , reorientasi minat pada target obat terkait TXA2 tambahan, khususnya TXAS dan reseptor TP.
Penelitian yang sedang berlangsung akan menunjukkan apakah upaya ini akan menghasilkan obat yang secara klinis lebih unggul daripada aspirin dosis rendah dalam hal kemanjuran klinis dan kelayakan komersial.